Xem nội dung file ThongTinThuocThang 09 Nam2018 và Download tại đây

THÔNG TIN THUỐC THÁNG 09/2018

1. 1.ANSM: Ngày 21/8/2018, Cơ quan quản lý Dược phẩm Pháp khuyến cáo duy trì các chỉ định được cấp phép khi tuân thủ chặt chẽ điều kiện sử dụng dung dịch tiêm truyền chứa hydroxyethyl starch (HES)
2. 2.ANSM: thông báo về việc lấy ý kiến cộng đồng để nâng cao nhận thức của bệnh nhân và nhân viên y tế về nguy cơ nhiễm độc gan khi sử dụng sai paracetamol
3. 3.Medsafe: Ngày 14/8/2018, Cơ quan quản lý Dược phẩm New Zealand cảnh báo isotretinoin và rối loạn ám ảnh cưỡng chế (Obsessive Compulsive Disorder-OCD) được bổ sung vào Chương trình theo dõi sử dụng thuốc

Ủy ban  châu Âu từ tháng 7/2018 đã quyết định thực hiện các biện pháp mới nhằm tăng cường việc sử dụng dịch truyền chứa hydroxyethyl starch (HES) hợp lý, đặc biệt đối với nguy cơ gây tổn thương thận hoặc tử vong ở bệnh nhân có nhiễm trùng huyết hoặc đang trong tình trạng nguy kịch.

Năm 2012, một cuộc tái đánh giá của châu Âu với các dịch truyền chứa HES đã được tiến hành sau khi có công bố kết quả của một số nghiên cứu lâm sàng và dịch tễ so sánh sự an toàn của các chế phẩm khác nhau trong điều trị giảm thể tích máu. Kết quả của đánh giá cho thấy tỷ lệ có tổn thương thận và tử vong ở những bệnh nhân sử dụng HES (dịch truyền dạng keo) cao hơn so với dịch truyền tinh thể (natri clorua, Ringer ...) khi có nhiễm trùng huyết hoặc trong các tình trạng nguy kịch. Tuy nhiên, những nghiên cứu này tiến hành trên các sản phẩm và các nhóm bệnh nhân không đồng nhất, phương pháp nghiên cứu cũng được cho là có thiên lệch; hơn nữa, một nghiên cứu của Pháp không chứng minh được sự khác biệt giữa các sản phẩm khác nhau.

Trong bối cảnh này, để phòng ngừa, Ủy ban châu Âu đã quyết định giới hạn các chỉ định dịch truyền HES chỉ trong các trường hợp mà các dịch truyền tinh thể không đem lại đủ hiệu quả, giới hạn thời gian điều trị là 24 giờ mà không vượt quá liều 30 ml/kg/ngày. Các chống chỉ định và các cảnh báo bổ sung cũng được nhấn mạnh, đặc biệt là trong các tình trạng nguy kịch, nhiễm trùng huyết và suy thận.

Ủy ban cũng đã yêu cầu tiến hành các nghiên cứu so sánh dữ liệu hiệu quả và an toàn lâu dài đối với dịch truyền HES so với dịch truyền tinh thể ở những bệnh nhân cần bồi hoàn thể tích máu trong các tình trạng phẫu thuật và chấn thương, và các nghiên cứu quan sát sử dụng thuốc để giám sát việc tuân thủ các điều kiện lưu hành mới.

Các hoạt động đã thực hiện trong năm 2017 và tăng cường giám sát

Mặc dù các giới hạn chỉ định đã có hiệu lực từ năm 2013, các nghiên cứu sử dụng năm 2017 đã chỉ ra rằng các dịch truyền HES vẫn còn được sử dụng trong một số trường hợp có chống chỉ định, như nhiễm trùng huyết, suy thận hoặc ở bệnh nhân hồi sức. Trên cơ sở các dữ liệu này, Thụy Điển bắt đầu phán quyền mới của châu Âu và đề xuất đình chỉ lưu hành HES.

Một số nước châu Âu đã ước tính rằng thằng bằng lợi ích/nguy cơ của HES không thể đánh giá được từ dữ liệu quan sát sử dụng, khi chưa có kết quả của các nghiên cứu lâm sàng được yêu cầu trong năm 2013 và hiện đang được tiến hành.

Tháng 7/2018 Ủy ban châu Âu đã quyết định duy trì lưu hành HES và thực hiện các biện pháp giảm thiểu nguy cơ mới, biện pháp chính là kiểm soát việc cung cấp HES được áp dụng cho các cơ sở sản xuất trong 9 tháng tới.

Thông tin về các biện pháp giảm thiểu rủi ro và nhắc nhở về việc sử dụng đúng HEA đã được gửi đến tất cả các NVYT có liên quan.

ANSM nhấn mạnh tầm quan trọng của việc tuân thủ nghiêm ngặt các điều kiện chỉ định được cấp phép, đảm bảo an toàn cho bệnh nhân và cung cấp ổn định các thuốc này.

Nguồn: https://www.ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/Solutions-pour-perfusion-a-base-d-hydroxyethylamidon-HEA-maintien-des-AMM-sous-reserve-du-strict-respect-des-conditions-d-utilisation-Point-d-Information

Thông tin dành cho NYYT: https://www.ansm.sante.fr/S-informer/Informations-de-securite-Lettres-aux-professionnels-de-sante/Solutions-pour-perfusion-a-base-d-hydroxyethylamidon-HEA-nouvelles-mesures-visant-a-renforcer-les-restrictions-existantes-Lettre-aux-professionnels-de-sante

ANSM muốn tăng cường thông tin trên sản phẩm có chứa paracetamol để người bệnh và NVYT nhận thức được nguy cơ liên quan đến việc lạm dụng paracetamol, thuốc giảm đau đầu tiên được sử dụng ở Pháp. ANSM tiến hành lấy ý kiến công khai về thông điệp cảnh báo sẽ có trên các chế phẩm và thống nhất các nội dung đã có nhằm dự phòng nguy cơ trên gan của thuốc này. 

Paracetamol là hoạt chất được tiêu thụ nhiều nhất ở Pháp với mức tiêu thụ đã tăng 53% trong 10 năm. Khoảng 200 loại thuốc có chứa paracetamol, dạng đơn độc hoặc phối hợp với các chất khác, hiện đang được lưu hành OTC để điều trị đau, sốt hoặc các triệu chứng cảm lạnh. 

- Trong những năm 1980, Pháp là quốc gia châu Âu đầu tiên giới hạn liều paracetamol mỗi hộp (8 gram).

- Từ năm 1998, ANSM đã yêu cầu phổ biến các thông điệp cảnh báo trong các quảng cáo tiêu dùng, đặc biệt là sự có mặt của paracetamol trong thuốc và nguy cơ khi dùng đồng thời một số loại thuốc đều có chứa paracetamol để tránh nguy cơ quá liều.

- Trong năm 2008, một chiến dịch hỗ trợ việc tự dùng paracetamol đã được thực hiệnl, tờ thông tin khi cấp phát và tờ thông tin được phát cho bệnh nhân, đề cập đến nguy cơ trên gan trong trường hợp quá liều.

- Đến nay, tất cả quảng cáo đều phải đề cập bằng lời nội dung "Thuốc này chứa paracetamol, hãy thận trọng do có thể gặp nguy cơ phản ứng có hại trên gan trong trường hợp quá liều".

Nguồn: https://www.ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/Paracetamol-l-ANSM-lance-une-consultation-publique-pour-sensibiliser-les-patients-et-les-professionnels-de-sante-au-risque-de-toxicite-pour-le-foie-en-cas-de-mesusage-Point-d-Information

Trung tâm theo dõi phản ứng có hại của thuốc (CARM) vừa nhận được một báo cáo trường hợp một bệnh nhi nam 14 tuổi xuất hiện rối loạn ám ảnh cưỡng chế và các triệu chứng lo âu ngắn hạn sau khi bắt đầu điều trị mụn trứng cá bằng isotretinoin đường uống. Sau một vài tuần, bệnh nhân được ngừng sử dụng isotretinoin nhưng các triệu chứng không cải thiện.

Cơ sở dữ liệu của WHO xác định được 106 báo cáo về hội chứng này liên quan đến sử dụng isotretinoin. Các trường hợp này được mô tả không đầy đủ và không thể xác định mối quan hệ nhân quả giữa việc dùng isotretinoin và hội chứng OCD.

Hội đồng phản ứng có hại của thuốc (MARC) đã rà soát các thông tin sẵn có trong cuộc họp lần 174 ngày 3/7/2018. MARC kết luận rằng hiện tại chưa có đủ bằng chứng về mối quan hệ nhân quả giữa việc dùng isotretinoin và OCD. Tuy nhiên, MARC khuyến cáo theo dõi thêm để khuyến khích báo cáo các trường hợp OCD khi bệnh nhân dùng isotretinoin.

Nguồn: http://www.medsafe.govt.nz/safety/EWS/2018/Isotretinoin.asp

Xem nội dung file ThongTinThuocThang 08 Nam2018 và Download tại đây

THÔNG TIN THUỐC THÁNG 08/2018

1. 1.FDA: Ngày 03/8/2018, Cơ quan quản lý Dược phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ cảnh báo tăng nguy cơ tái phát ung thư khi sử dụng dài hạn Zithromax, Zmax (azithromycin) ở bệnh nhân ghép tế bào gốc
2. 2.Vai trò của PPI trong dự phòng xuất huyết tiêu hóa ở bệnh nhân dùng liệu pháp chống kết tập tiểu cầu kép

Không nên sử dụng Zithromax, Zmax (azithromycin) dài hạn để dự phòng viêm phổi ở bệnh nhân ung thư máu hoặc hạch bạch huyết từng ghép tế bào gốc. Kết quả từ một thử nghiệm lâm sàng chỉ ra tỷ lệ tái phát ung thư tác động đến máu và hạch bạch huyết tăng, bao gồm tử vong ở các bệnh nhân này. Cơ quan này đang rà soát dữ liệu bổ sung và sẽ công bố kết quả cũng như đưa ra khuyến cáo khi hoàn thành cuộc rà soát.

Bối cảnh: Một tình trạng nghiêm trọng tại phổi được dự phòng bằng azithromycin dài hạn đang được nghiên cứu là hội chứng viêm tắc tiểu phế quản (bronchiolitis obliterans). Hội chứng này gây ra bởi tình trạng viêm và sẹo ở đường hô hấp dẫn đến khó thở và ho khan. Các bệnh nhân ung thư đã ghép tế bào gốc có nguy cơ mắc hội chứng này. Công ty sản xuất biệt dược gốc azithromycin đã gửi thư về thông tin an toàn này đến cán bộ y tế điều trị cho bệnh nhân ghép tế bào gốc.

Azithromycin không được phê duyệt để dự phòng hội chứng viêm tắc tiểu phế quản. Đây là kháng sinh được FDA phê duyệt sử dụng điều trị nhiều loại nhiễm khuẩn tại phổi, xoang, da và các bộ phận khác. Thuốc này đã được sử dụng trên 26 năm tại Hoa Kỳ với biệt dược gốc là Zithromax và Zmax và nhiều loại thuốc generic khác. Kháng sinh gây ức chế sự phát triển của vi khuẩn.

Khuyến cáo: Cán bộ y tế không nên kê đơn dài hạn azithromycin để dự phòng hội chứng viêm tắc tiểu phế quản ở bệnh nhân ghép tế bào gốc vì tăng nguy cơ tái phát ung thư và tử vong.

Các bệnh nhân ghép tế bào gốc không nên ngừng sử dụng azithromycin mà không có tư vấn của cán bộ y tế. Tự ý ngừng thuốc có thể có tác hại khi không có giám sát của cán bộ y tế. Trao đổi với cán bộ y tế nếu có băn khoăn trong quá trình dùng thuốc.

Nguồn: https://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm615738.htm

Tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa (XHTH) được dự đoán sẽ tăng lên do vai trò và việc sử dụng liệu pháp kháng tiểu cầu kép (DAPT) đang giá tăng [1]. XHTH ở những bệnh nhân mắc bệnh động mạch vành (CAD) thường có tiên lượng xấu. Thuốc ức chế bơm proton (PPI) có thể được sử dụng để giảm thiểu và ngăn chặn xuất huyết.

Cơ chế gây XHTH ở bệnh nhân điều trị với DAPT không phải do các tác nhân trực tiếp gây ra mà do sự kết hợp giữa tác động ức chế prostaglandin của aspirin và giảm kết tập tiểu cầu do aspirin và chất ức chế P2Y₁₂. Thêm vào đó, DAPT làm thay đổi các cơ chế bảo vệ tự nhiên của cơ thể như lớp chất nhầy và sự bài tiết bicarbonate, dẫn tới gia tăng tác động của các acid nội sinh lên tế bào biểu mô dễ bị tổn thương. Vì cần phải có thời gian dài để lành, các vết xuất huyết có thể sẽ tăng lên về kích thước và phạm vi xuất huyết. Việc bổ sung PPI được cho là giúp tái lập sự cân bằng giữa việc tiết aicd với sự bài tiết chất nhầy và bicarbonate.

Trường ban Tim mạch Hoa Kỳ, Hiệp hội Tiêu hóa Hoa Kỳ và Hiệp hội Tim Hoa Kỳ (ACCF/ACG/AHA) đã đưa ra một tuyên bố đồng thuận vào năm 2010 đề xuất việc sử dụng PPI để giảm nguy cơ XHTH ở bệnh nhân sử dụng DAPT [3]. Theo đó, khuyến cáo cân nhắc dùng PPI trên bệnh nhân sử dụng DAPT có nguy cơ cao (người cao tuổi, có tiền sử XHTH, nhiễm H.pylori hoặc đang sử dụng NSAID, steroid, thuốc chống đông máu). Bên cạnh đó, tuyên bố đặc biệt lưu ý tránh sử dụng PPI trên bệnh nhân có nguy cơ XHTH thấp, đồng thời cho rằng PPI làm giảm XHTH trên có hiệu quả hơn thuốc kháng thụ thể H2.

Hướng dẫn mới của Hiệp hội Tim mạch Châu Âu (ESC)

Hướng dẫn mới nhất về DAPT của ESC khuyến cáo sử dụng PPI ở bệnh nhân đang điều trị với DAPT (mức độ khuyến cáo: 1B) [6]. Hướng dẫn chỉ ra rằng có rất ít bằng chứng cho thấy sử dụng đồng thời PPI và DAPT dẫn tới gia tăng biến cố tim mạch hay các kết cục có hại khác, trong khi đó giúp làm giảm XHTH ở những bệnh nhân có nguy cơ cao. Hướng dẫn mới này sát với Hướng dẫn của ACCF/AHA/SCAI PCI năm 2011 và Hướng dẫn cập nhật của ACC/AHA năm 2016 về sử dụng DAPT ở những bệnh nhân có bệnh động mạch vành [7,8].

Tạm kết

Việc sử dụng PPI để dự phòng XHTH ở bệnh nhân dùng DAPT nên được tiến hành, đặc biệt ở những bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết cao như có tiền sử XHTH, bệnh nhân >65 tuổi, nhiễm H.pylori hoặc đang sử dụng NSAID, steroid hoặc thuốc chống đông máu. Điều này sẽ hạn chế các biến cố có hại ở đối tượng có nguy cơ thấp và giúp cân bằng nguy cơ với lợi ích ở những người có nguy cơ XHTH cao.

Tài liệu tham khảo

THÔNG TIN THUỐC THÁNG 07/2018

1. 1.TGA: Ngày 18/7/2018, Cơ quan quản lý Dược phẩm Úc khuyến cáo độ an toàn các thuốc ức chế SGLT2
2. 2.Cục Quản lý Dược Việt Nam: cập nhật thông tin hướng dẫn sử dụng đối với thuốc chứa cefmetazol đường tiêm tĩnh mạch, tiêm truyền tĩnh mạch

TGA đang làm việc với các công ty cung cấp thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển natri - glucose (sodium glucose co-tranporter 2 - SGLT2) để cập nhật thông tin thuốc nhằm tăng cường cảnh báo nguy cơ nhiễm toan ceton do đái tháo đường. Đặc biệt nguy cơ này tăng ở bệnh nhân được làm thủ thuật hoặc phẫu thuật. Động thái này được bắt đầu sau khi TGA nhận thấy số lượng báo cáo các trường hợp nhiễm toan ceton do đái tháo đường tăng lên ở các bệnh nhân đã dùng các thuốc ức chế SGLT 2.

Các thuốc ức chế SGLT2 thuộc nhóm thuốc giúp kiểm soát đường huyết (glucose) ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2. Các thuốc này thường được dùng phối hợp với điều chỉnh chế độ ăn, tập luyện và kết hợp với các loại thuốc khác. Các thuốc SGLT2 hiện được lưu hành tại Australia bao gồm dapaliflozin và empagliflozin. Tên thương mại của sản phẩm chứa dapaglifozin là Forxiga, Qtern và Xigduo XR. Tên thương mại của sản phẩm chứa empagliflozin là Jardiance, Jardiamet và Glyxambi. Có mối liên quan giữa việc sử dụng thuốc ức chế SGLT2 và nhiễm toan ceton do đái tháo đường và các thông tin về tác dụng phụ tiềm tàng này đã được ghi trong thông tin sản phẩm và thông tin thuốc cho người sử dụng của các chế phẩm này. TGA cũng đã đưa ra thông báo về vấn đề này trong bản tin Medicine Safety Update tháng 10/2015.

Nhiễm toan ceton do đái tháo đường là một biến chứng cấp tính của bệnh tiểu đường, trong đó nồng độ ceton tăng cao trong máu. Các dấu hiệu và triệu chứng sớm của nhiễm toan ceton do đái tháo đường, thường xuất hiện sau 24 giờ, bao gồm đau bụng, buồn nôn, nôn, chán ăn, khát nước, khó thở, mệt mỏi và buồn ngủ. Tăng đường huyết là biểu hiện điển hình của phản ứng này, tuy nhiên nhiễm toan ceton do đái tháo đường không điển hình xảy ra ở mức nồng độ đường huyết thấp hơn, được gọi là “euglycaemic ketoacidosis”. Nếu nhiễm toan ceton do đái tháo đường không được chuẩn đoán và điều trị, các triệu chứng có thể trầm trọng hơn gồm mất nước, thở gấp, lơ mơ, hôn mê.

TGA tiếp tục nhận các báo cáo nhiễm toan ceton do đái tháo đường, bao gồm một số trường hợp “euglycaemic ketoacidosis” (nhiễm toan ceton với nồng độ đường huyết thấp). Một số báo cáo liên quan đến các bệnh nhân vừa thực hiện phẫu thuật hoặc thủ thuật cần dùng thuốc gây tê hoặc an thần, bao gồm phẫu thuật tim mạch, phẫu thuật giảm cân, chấn thương chỉnh hình hoặc phẫu thuật tiêu hóa. Các báo cáo TGA nhận được cũng bao gồm các bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 được kê thuốc ức chế SGLT2. Lưu ý, các thuốc này không được đăng ký sử dụng cho bệnh nhân đái tháo đường tuýp 1. Các yếu tố nguy cơ trong các trường hợp khác bao gồm bệnh nhân mắc bệnh cấp tính như nhiễm khuẩn, bệnh đường tiêu hóa, tim mạch, mất nước, suy dinh dưỡng/chế độ ăn giảm calo và không tuân thủ việc sử dụng insulin hoặc giảm liều insulin.

         Thông tin cho cán bộ y tế

Các yếu tố nguy cơ có thể dẫn đến nhiễm toan ceton ở bệnh nhân đái tháo đường:

- Phẫu thuật

- Bệnh cấp tính, đặc biệt là các bệnh nhiễm khuẩn

- Giảm liều insulin

- Chế độ ăn ít tinh bột

- Suy dinh dưỡng/ chế độ ăn ít calo

- Mất nước nặng

- Nhiễm toan ceton trước đó

- Thiếu insulin do bất cứ nguyên nhân nào

- Lạm dụng rượu

         Nên ngừng điều trị bằng thuốc ức chế SGLT2 trước khi phẫu thuật. Khởi đầu điều trị lại khi tình trạng bệnh nhân ổn định sau phẫu thuật và có thể ăn uống bình thường. Đối với các trường hợp có nguy cơ nhiễm toan ceton, cân nhắc theo dõi nhiễm toan ceton và tạm thời ngừng dùng thuốc ức chế SGLT2.

Giáo dục bệnh nhân về dấu hiệu và triệu chứng nhiễm toan ceton do đái tháo đường và hướng dẫn bệnh nhân liên hệ ngay với cán bộ y tế.

Bệnh nhân có các dấu hiệu và triệu chứng nhiễm toan ceton do đái tháo đường cần được đánh giá tình trạng nhiễm toan chuyển hóa, ngay cả khi nồng độ đường huyết dưới 14 mmol/L, để kịp thời chẩn đoán và điều trị.

Liên quan đến vấn đề này, Hiệp hội Đái tháo đường Australia đã đưa ra khuyến cáo theo dõi bệnh nhân trong giai đoạn phẫu thuật trong mục “Cảnh báo – Euglycaemic Ketoacidosis nghiêm trọng với thuốc ức chế SGLT2 trong giai đoạn phẫu thuật”.

         Nguồn: https://www.tga.gov.au/alert/sodium-glucose-co-transporter-2-inhibitors

Ngày 13/7/2018, Cục Quản lý Dược Việt Nam có công văn số 13398/QLD-ĐK gửi các Sở Y tế các tỉnh, thành phố trực thuộc trung ương; các bệnh viện, viện có giường bệnh trực thuộc Bộ Y tế; các công ty đăng ký, sản xuất thuốc lưu hành tại Việt Nam về việc cập nhật thông tin hướng dẫn sử dụng đối với thuốc chứa cefmetazol đường tiêm tĩnh mạch, tiêm truyền tĩnh mạch

         Để thống nhất về chỉ định, liều dùng và cách dùng thuốc chứa cefmetazol đường tiêm tĩnh mạch, tiêm truyền tĩnh mạch, căn cứ kết luận của Hội đồng Tư vấn cấp giấy đăng ký lưu hành thuốc, nguyên liệu làm thuốc – Bộ Y tế, nhằm đảm bảo mục tiêu sử dụng thuốc hợp lý, an toàn và hiệu quả, Cục Quản lý Dược yêu cầu đối với tất cả các thuốc chứa cefmetazol đường tiêm tĩnh mạch, tiêm truyền tĩnh mạch, thông tin trên nhãn thuốc và tờ hướng dẫn sử dụng cần thay đổi nội dung các mục Chỉ định, Liều dùng và cách dùng theo đúng các thông tin được cung cấp dưới đây

         1. Chỉ định

Cefmetazol được chỉ định cho các nhiễm khuẩn do các vi khuẩn còn nhạy cảm với thuốc như: Nhiễm khuẩn thứ phát của viêm bang quang, viêm thận, bể thận, viêm phúc mạc, viêm túi mật, viêm đường mật, viêm tuyến Bartholin và phần phụ, nhiễm khuẩn tử cung, viêm kết mạc, viêm mô quanh xương hàm, viêm xương hàm.

         2. Liều dùng và cách dùng

2.1. Liều dùng

Đối với người lớn, tiêm tĩnh mạch hoặc truyền nhỏ giọt tĩnh mạch liều 1 đến 2 g mỗi ngày, chia làm hai lần.

Với trẻ nhỏ, liều thông thường hàng ngày 25-100 mg/kg, tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm truyền nhỏ giọt tĩnh mạch, chia làm 2 đến 4 lần.

Tuy nhiên, tùy thuộc vào tình trạng nhiễm khuẩn dai dẳng hoặc nặng, tăng lên 4g cho người lớn, 150 mg/kg ở trẻ em mỗi ngày, chia làm 2 đến 4 lần.

2.2. Cách dùng

Hòa tan vào 10 ml nước cất hoặc dung dịch Natri clorid 0,9% hoặc dung dịch glucose đẳng trương, tiêm tĩnh mạch chậm.

Ngoài ra, thuốc này cũng có thể được dùng truyền nhỏ giọt tĩnh mạch. Mỗi 1 g khi cho truyền nhỏ giọt tĩnh mạch nên được hòa tan từ từ trong dung dịch Natri clorid 0,9% khi sử dụng. Truyền nhỏ giọt tĩnh mạch bắt buộc phải pha thuốc trong dung dịch đẳng trương.

THÔNG TIN THUỐC THÁNG 06/2018

1. 1.Sử dụng metronidazol ở phụ nữ cho con bú

Metronidazol hiện vẫn là lựa chọn ưu tiên trong điều trị nhiễm khuẩn vi khuẩn kỵ khí. Trước đây, thuốc này bị chống chỉ định ở phụ nữ cho con bú do khả năng gây độc trên di truyền và gây đột biến ở vi khuẩn, gây ung thư trên một số động vật thí nghiệm và có thể gây đột biến trên người.

Metronidazol được sử dụng trên lâm sàng trong hơn 45 năm nay để điều trị các bệnh lý gây ra bởi ký sinh trùng đơn bào như bệnh lỵ amip, nhiễm Trichomonas và Giardia. Metronidazol cũng có hoạt tính cao chống lại các vi khuẩn kỵ khí, đặc biệt là Bacteroides fragilis, Clostridium difficile và Helicobacter pylori, với tỷ lệ đề kháng với thuốc này nhìn chung còn thấp. Bên cạnh đó, metronidazol có đặc tính dược động học/ dược lực học tốt, giá thành rẻ và ít tác dụng bất lợi. Vì vậy, thuốc này hiện vẫn là lựa chọn ưu tiên trong điều trị nhiễm khuẩn vi khuẩn kỵ khí, bao gồm cả nhiễm khuẩn phụ khoa và dự phòng các phẫu thuật có nguy cơ cao nhiễm vi khuẩn kỵ khí [5]. Metronidazol được sử dụng qua đường uống, truyền tĩnh mạch, đặt trực tràng, gel bôi hoặc viên đặt âm đạo, gel hoặc kem bôi ngoài da.  

          Trước đây, metronidazol bị chống chỉ định ở phụ nữ cho con bú do khả năng gây độc trên di truyền và gây đột biến ở vi khuẩn, gây ung thư trên một số động vật thí nghiệm và có thể gây đột biến trên người. Quan ngại này dẫn đến khuyến cáo về việc ngừng cho con bú trong 12 - 24 giờ sau khi sử dụng liều đơn của metronidazol 2g qua đường uống để điều trị nhiễm Trichomonas của Viện Nhi khoa Hoa Kỳ (AAP) [3]. Tuy nhiên, một tổng quan toàn diện về các nguy cơ này đã cho thấy, không có bằng chứng rõ ràng từ cả nghiên cứu in vitro lẫn in vivo về nguy cơ gây đột biến và gây ung thư của metronidazol trên người. Các tác giả của một tổng quan khác cũng nhận định, các quan ngại trước đây về thuốc này hơi quá mức và việc sử dụng ngắn ngày metronidazol cho người mẹ trong thời kỳ cho con bú vẫn chấp nhận được mà không cần ngừng cho con bú [1].

Một số nghiên cứu trên phụ nữ cho con bú sử dụng metronidazol đường uống và đường truyền tĩnh mạch đều cho thấy trẻ bú mẹ phơi nhiễm với metronidazol qua sữa mẹ với liều thấp hơn so với liều sử dụng trong điều trị ở trẻ sơ sinh. 15 phụ nữ sử dụng metronidazol liều 200mg (11 người) và 400mg (4 người) theo đường uống, 3 lần/ngày để điều trị viêm nội mạc tử cung sau sinh từ ngày 0 đến ngày 22 sau sinh. Mẫu sữa được thu thập để định lượng trong khoảng từ 30 phút đến 4 giờ sau khi dùng thuốc vào ngày thứ 1 và ngày thứ 9. Kết quả cho thấy, với mẫu sữa mẹ được lấy trong khoảng 2 đến 3 giờ sau khi người mẹ dùng liều 400 mg metronidazol, nồng độ metronidazol trung bình trong sữa mẹ là 14,4 µg/mL và nồng độ trung bình của chất chuyển hóa có hoạt tính của metronidazol (hydroxymetronidazol) là 3,5 µg/mL. Nồng độ metronidazol trong sữa mẹ và trong huyết thanh tương tự nhau (tỷ lệ nồng độ metronidazol trong sữa mẹ/ nồng độ trong huyết thanh khoảng 76 - 99%) nhưng nồng độ của hydroxymetronidazol trong sữa mẹ lại cao hơn trong huyết thanh một chút. Nồng độ của metronidazol và hydroxymetronidazol trong huyết thanh trẻ bú mẹ khoảng 0,8 - 2,4 µg/mL ở người mẹ dùng liều 200mg metronidazol và khoảng 0,4 - 1,1 µg/mL ở người mẹ dùng liều 400mg metronidazol. Các tác giả ước tính lượng metronidazol trẻ phơi nhiễm qua sữa mẹ tương ứng với liều khoảng 3 mg/kg/ngày nếu trẻ bú mẹ khoảng 500 mL sữa/ngày. Liều này thấp hơn liều điều trị ở trẻ sơ sinh. Đồng quan điểm, một nghiên cứu khác trên 12 phụ nữ sử dụng metronidazol đường uống cho rằng, trong trường hợp trẻ bú mẹ 500 mL sữa mỗi ngày, với liều metronidazol liều 400 mg x 3 lần/ngày, lượng metronidazol trẻ bú mẹ phơi nhiễm chỉ tương ứng khoảng dưới 10% so với liều được khuyến cáo cho trẻ sơ sinh [1].

Việc sử dụng liều cao metronidazol 2g đường uống làm tăng đáng kể nồng độ metronidazol trong huyết thanh so với mức liều thấp ở trên. Tuy nhiên, ước tính tổng lượng metronidazol trẻ bú mẹ phơi nhiễm sau 48 giờ mẹ dùng thuốc là 25,3 mg, vẫn còn thấp hơn so với liều hàng ngày điều trị cho trẻ sơ sinh. Trong trường hợp ngừng cho trẻ bú mẹ trong 12 giờ sau mỗi liều, tổng liều metronidazol trẻ phơi nhiễm giảm còn 9,8 mg sau 48 giờ mẹ dùng thuốc và còn 3,5 mg nếu mẹ ngừng cho bú đến 24 giờ [1].

Dữ liệu về việc sử dụng metronidazol đường tĩnh mạch tương đối hạn chế. Một nghiên cứu trên 20 người mẹ truyền liều đơn metronidazol 500 mg cho thấy, nồng độ metronidazol trong sữa mẹ là 7,6 µg/mL (lấy mẫu sữa trong khoảng 1 đến 12 giờ sau truyền thuốc), so với nồng độ trong huyết thanh người mẹ là 7,7 µg/mL (lấy mẫu máu trong khoảng 3 đến 8 giờ sau truyền thuốc). Các tác giả cho rằng nồng độ metronidazol trong sữa mẹ cao có thể làm sữa có vị đắng và trẻ ít bú mẹ hơn. Tuy nhiên, đây chỉ là giả thuyết và không có bằng chứng y văn xác thực. Mặc dù vậy, cũng có tài liệu cho rằng điều này có thể liên quan đến tác dụng bất lợi điển hình của thuốc này, với cảm giác có vị kim loại trong miệng thường gặp khi sử dụng metronidazol ở liều điều trị thông thường [1].

Đối với metronidazol sử dụng qua đường đặt trực tràng, một nghiên cứu trên 8 bệnh nhân nữ sử dụng metronidazol liều 1 g mỗi 8 giờ x 7 liều để dự phòng nhiễm khuẩn sau phẫu thuật mổ lấy thai, cho thấy nồng độ metronidazol trung bình trong sữa mẹ là 10 µg/mL. Các tác giả kết luận, với mức liều này, gần như không có khả năng thuốc ảnh hưởng lên trẻ bú mẹ. Trong khi đó, việc sử dụng metronidazol qua đường âm đạo hoặc bôi ngoài da ở phụ nữ cho con bú chưa được nghiên cứu. Sau khi sử dụng thuốc qua đường âm đạo, nồng độ của thuốc trong huyết thanh chỉ bằng khoảng 2% so với khi dùng liều 500 mg đường uống. Còn khi bôi ngoài da, nồng độ thuốc trong huyết thanh chỉ khoảng 1% so với nồng độ đỉnh đạt được khi sử dụng liều 250 mg đường uống. Như vậy, nhìn chung, việc sử dụng metronidazol qua các đường dùng này ở phụ nữ cho con bú dường như không đáng quan ngại [2].

Nhìn chung, không có bằng chứng chứng minh chính xác nguy cơ gây đột biến và ung thư trên trẻ bú mẹ có mẹ điều trị bằng metronidazol ngắn ngày theo bất kỳ đường dùng nào của thuốc [1]. Để thận trọng tối đa, việc sử dụng thuốc không cần thiết vẫn nên tránh hoặc người mẹ ngừng cho con bú trong 12 - 24 giờ sau khi dùng thuốc để thuốc thải trừ khỏi cơ thể [3], [4]. Tuy nhiên, trong trường hợp cần thiết, việc sử dụng metronidazol theo đường uống với liều 500 mg x 3 lần/ngày trong 7 - 10 ngày hoặc kể cả liều cao, 2g/ngày x 3 ngày vẫn có thể chấp nhận được ở phụ nữ cho con bú. Việc sử dụng metronidazol theo đường tĩnh mạch có thể cho nồng độ trong huyết thanh người mẹ và nồng độ trong sữa mẹ tương tự khi thuốc sử dụng theo đường uống. Do đó, việc truyền tĩnh mạch metronidazol ngắn ngày cũng có thể chấp nhận được ở phụ nữ cho con bú. Việc sử dụng metronidazol qua các đường dùng khác như đặt trực tràng, âm đạo hoặc bôi ngoài da cho nồng độ thuốc trong huyết thanh thấp hơn đáng kể nên cũng sẽ tạo ra nồng độ rất thấp trong sữa mẹ. Vì vậy, việc sử dụng metronidazol qua các đường dùng này không đáng quan ngại [1].

Các tác dụng bất lợi ở trẻ bú mẹ có mẹ sử dụng metronidazol nhìn chung hiếm gặp và không nặng nề, bao gồm, phân lỏng, nhiễm Candida hoặc không dung nạp lactose. Tuy nhiên, các thông tin về liều dùng, đường dùng của metronidazol và mối quan hệ nhân quả giữa thuốc và biến cố xảy ra ở các trẻ này đều chưa rõ ràng. Có báo cáo cho rằng trẻ không chấp nhận bú mẹ khi mới bú có thể do vị đắng/ vị kim loại của chất chuyển hóa của metronidazol làm ảnh hưởng đến dòng sữa đầu của mẹ. Tuy nhiên, vấn đề này không quá nghiêm trọng và chưa có bằng chứng y văn chứng minh [1].

          Hiện chưa có bằng chứng liên quan đến việc phơi nhiễm metronidazol ở đối tượng trẻ sinh non bú mẹ. Vì vậy, hết sức thận trọng khi sử dụng metronidazol ở bất kỳ đường dùng nào cho bệnh nhân nữ đang cho trẻ sinh non hoặc nhẹ cân hoặc trẻ có suy giảm chức năng gan, thận bú mẹ [1].

Tài liệu tham khảo

1. U.K. National Health Service (2016), UK Medicines Information (UKMi) pharmacists for NHS healthcare professionals, Metronidazole—is it safe to use during breastfeeding.

2. U.S. National Library of Medicines, Drugs and Lactation Database (LactMed), chuyên luận “Metronidazole”,https://toxnet.nlm.nih.gov/newtoxnet/lactmed.htm, truy cập ngày 4/6/2018.

3. American Academy of Pediatrics Committee on Drugs (2001). The transfer of drugs and other chemicals into human milk.Pediatrics;108:776–789.

4. Gerald G. Briggs, Roger K. Freeman, Sumner J. Yaffe (2011). Drugs in Pregnancy and Lactation: A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk, 9th, Lippincott Williams & Wilkins.

5. Löfmark S1, Edlund C, Nord CE (2010), “Metronidazole is still the drug of choice for treatment of anaerobic infections”,Clin Infect Dis. ;50 Suppl 1:S16-23. doi: 10.1086/647939.

1. 2.Có nên sử dụng metformin trên bệnh nhân tiểu đường tuýp 2 bị bệnh thận mạn tính

Hiện nay có nhiều nhóm thuốc được sử dụng để điều trị tiểu đường tuýp 2, trong đó metformin là lựa chọn đầu tay do thuốc có hiệu quả trong kiểm soát đường huyết, ít tác dụng phụ và có chi phí hợp lý. Tuy được coi là tương đối an toàn nhưng metformin đã từng bị chống chỉ định trên bệnh nhân suy thận mạn do nguy cơ nhiễm toan acid lactic.

Năm 2016, Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) ra thông báo mở rộng việc sử dụng metformin trên một số bệnh nhân suy giảm chức năng thận, theo đó có thể sử dụng metformin cho bệnh nhân có eGFR trong khoảng từ 45-60 mL/phút/1,73 m2, nếu bệnh nhân đang sử dụng metformin mà eGFR giảm xuống dưới 45 mL/phút/1,73 m2 cần cân nhắc nguy cơ của việc tiếp tục phác đồ và chống chỉ định metformin trên bệnh nhân có eGFR dưới 30 mL/phút/1,73 m2 [1]. Ngoài ra, FDA không khuyến cáo khởi đầu điều trị với metformin cho bệnh nhân có eGFR nằm trong khoảng 30-45 mL/phút/1,73 m2, trong khi đó Cơ quan quản lý dược phẩm Châu Âu (EMA) cho rằng vẫn có thể sử dụng metformin trên đối tượng bệnh nhân này, tuy nhiên trước khi kê đơn cần cân nhắc các yếu tố có thể làm tăng nguy cơ xảy ra toan chuyển hóa [2].

Ngay sau khi các khuyến cáo trên được ban hành, một tổng quan hệ thống và phân tích meta đã được tiến hành để đánh giá lợi ích-nguy cơ, đặc biệt là nguy cơ nhiễm toan acid lactic khi sử dụng metformin trên các đối tượng suy thận mạn, suy tim xung huyết không ổn định và bệnh gan mạn tính [3]. Kết quả cho thấy dữ liệu về tần suất xuất hiện toan acid lactic ở bệnh nhân tiểu đường kèm suy thận mạn khi sử dụng metformin trong y văn còn hạn chế, ước tính vào khoảng 4,3/100.000 và không có nghiên cứu nào về tần suất này trên bệnh nhân suy tim xung huyết và bệnh gan mạn tính. Dữ liệu cũng cho thấy tỷ lệ nhiễm toan acid lactic của 3 nhóm bệnh nhân này khi sử dụng metformin không cao hơn các thuốc hạ đường huyết khác [3].

Năm 2018, Lazarus và cộng sự công bố kết quả nghiên cứu về tình trạng nhiễm toan acid lactic dẫn tới nhập viện trên 75.413 bệnh nhân tiểu đường type 2 sử dụng metformin [4]. Dữ liệu cho thấy sử dụng metformin theo thời gian không làm tăng tần suất nhiễm toan acid lactic so với các thuốc hạ đường huyết khác trên đối tượng bệnh nhân có eGFR từ 30-59 mL/phút/1,73 m2. Tuy nhiên metformin có liên quan đến sự gia tăng nguy cơ toan acid lactic trên bệnh nhân có eGFR dưới 30 mL/phút/1,73 m2 (HR hiệuchỉnh = 2,07; CI 95%= 1,33-3,22).

Kết quả của 2 nghiên cứu này cho thấy có thể thận trọng khởi đầu điều trị bằng metformin trên bệnh nhân có eGFR từ 30-44 mL/phút/1,73 m2 tuy nhiên cần theo dõi eGFR và đánh giá chức năng thận thường xuyên cũng như giám sát chặt chẽ tình trạng lâm sàng ở những bệnh nhân sử dụng đồng thời các thuốc độc với thận, bệnh nhân có nguy cơ mất nước (sử dụng thuốc lợi tiểu, thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển natri- glucose (SGLT2)) và đang điều trị các bệnh mắc kèm khác. Ngoài ra khi khởi đầu điều trị với metformin, bệnh nhân có thể gặp phải một số rối loạn đường tiêu hóa như tiêu chảy, buồn nôn, nôn, đầy hơi, khó tiêu, chướng bụng, táo bón, ợ nóng, rối loạn vị giác, do vậy cần tư vấn kỹ lưỡng cho bệnh nhân, lưu ý nhắc nhở bệnh nhân ngừng dùng mertformin khi chuẩn bị chiếu chụp có sử dụng thuốc cản quang để bệnh nhân có thể tự theo dõi các phản ứng bất lợi, đặc biệt là các phản ứng liên quan đến suy giảm chức năng thận và báo ngay cho cán bộ y tế khi có dấu hiệu bất thường.

Tài liệu tham khảo

1. US Food and Drug Administration. FDA revises warnings regarding use of the diabetes medicine metformin in certain patients with reduced kidney function. https://www.fda.gov/downloads/Drugs /DrugSafety/UCM494140.pdf. Accessed June 18, 2018.

2.European Medicine Agency. Use of metformin to treat diabetes now expanded to patients with moderately reduced kidney function. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2016/10/WC500214248.pdf. Accessed June 18, 2018

3.Crowley MJ, Diamantidis CJ, McDuffie JR, et al. Metformin Use in Patients With Historical Contraindications or Precautions. Washington, DC: Department of Veterans Affairs; 2016.Lazarus B, Wu A, Shin J-I, et al. Association of metformin use with risk of lactic acidosis across the range of kidney function: a community-based cohort study [published online June 4, 2018].JAMA Intern Med. doi:10.1001/jamainternmed.2018.0292

THÔNG TIN THUỐC THÁNG 05/2018

1. 1.TGA: Khuyến cáo về việc sử dụng thuốc kháng histamine đường uống thế hệ một ở trẻ em

Trong bản tin Medicines Safety Update tháng 3/2018, Cơ quan quản lý Dược phẩm Australia (TGA) khuyến cáo lại cán bộ y tế về việc không được sử dụng các thuốc kháng histamin thế hệ 1, trong đó có các chế phẩm dạng lỏng chứa promethazin dùng đường uống, cho trẻ em dưới 2 tuổi do có thể gây suy hô hấp, dẫn đến tử vong. Gần đây, TGA đã xem xét vấn đề này sau khi nhận một ca tử vong ở trẻ sơ sinh 74 ngày tuổi sau khi uống sirô promethazin không cần kê đơn (OTC).

          Promethazin là một dẫn chất phenothiazin, có tác dụng kháng histamin kéo dài đồng thời có đặc tính kháng cholinergic giống atropin và một số tác dụng kháng serotonin. Trong khi các nhân viên điều tra không thừa nhận ca tử vong này do dùng promethazin, họ vẫn quan ngại về nguy cơ suy hô hấp khi dùng promethazin cho trẻ sơ sinh và do đó, đề nghị thông tin sản phẩm của thuốc này cần cảnh báo mạnh hơn về việc promethazin là thuốc chống chỉ định ở trẻ dưới 2 tuổi cho bác sĩ kê đơn, dược sĩ cấp phát thuốc và bệnh nhân.

          Cuộc điều tra của TGA cho thấy hầu hết các chế phẩm dạng lỏng dùng đường uống chứa promethazin đều đã có cảnh báo trên nhãn về việc không sử dụng ở trẻ em dưới 2 tuổi phù hợp theo Quy định đăng ký các thuốc OTC tại Australia. Các Cơ quan Quản lý dược phẩm khác trên thế giới, như Cơ quan Quản lý Thuốc và Thực phẩm Hoa Kỳ, Bộ Y tế Canada, Cơ quan Dược phẩm Châu Âu và Cơ quan Quản lý Dược phẩm và Thiết bị Y tế của New Zealand (Medsafe) cũng không cho phép sử dụng promethazin ở trẻ em dưới 2 tuổi.

Nguy cơ suy hô hấp ở trẻ sơ sinh cũng xảy ra đối với các thuốc kháng histamin thế hệ 1 khác. Các thuốc OTC có chứa thuốc kháng histamin thế hệ 1 ở Australia, bao gồm:

- Promethazin

- Brompheniramin

- Clorpheniramin

- Dexclorpheniramin

- Diphenhydramin

- Doxylamin

- Pheniramin

- Alimemazin (trimeprazin)

- Triprolidin.

Để giải quyết vấn đề này, TGA đang tìm cách bắt buộc đưa cảnh báo "Không được dùng cho trẻ em dưới 2 tuổi" (hiện trong hướng dẫn đăng ký thuốc OTC đang ở mức khuyến cáo) lên nhãn của chế phẩm chứa thuốc kháng histamin OTC thế hệ 1 dạng lỏng dùng đường uống. TGA cũng sẽ làm việc với các công ty sản xuất, kinh doanh dược phẩm để nhấn mạnh thêm cảnh báo này trong thông tin sản phẩm của các thuốc có liên quan.

Nguồn : https://www.tga.gov.au/publication-issue/medicines-safety-update-volume-9-number-1-february-march-2018

1. 2.EMA: Các biện pháp mới nhằm tránh phơi nhiễm với valproat trong thai kỳ: khuyến cáo từ CMDh

Ngày 23/03/2018, Nhóm điều phối thuốc sử dụng trên người được phê duyệt theo quy trình không tập trung và thừa nhận lẫn nhau (CMDh) thuộc Cơ quan Quản lý Châu Âu (EMA) đã thông qua các khuyến cáo mới của PRAC để tránh việc trẻ phơi nhiễm với valproat trong thai kỳ do nguy cơ gây dị tật thai và các vấn đề về phát triển ở trẻ có mẹ sử dụng valproat trong thai kỳ.

Đối với phụ nữ mang thai và dự định mang thai: chống chỉ định sử dụng valproat và cần thay thế bằng thuốc khác theo chỉ định của bác sĩ chuyên khoa. Tuy nhiên, có một số phụ nữ mắc động kinh không thể thay thế valproat bằng thuốc khác. Những bệnh nhân này cần được tư vấn chuyên khoa phù hợp khi tiếp tục sử dụng valproat trong thời kỳ mang thai.

Đối với phụ nữ trong độ tuổi sinh sản: chống chỉ định valproat trừ khi thỏa mãn các điều kiện của Chương trình dự phòng mang thai khi sử dụng thuốc mới được cập nhật. Chương trình được xây dựng nhằm đảm bảo rằng bệnh nhân nhận thức được đầy những nguy cơ có thể xảy ra và tính cần thiết của việc tránh thai, bao gồm:

+ Đánh giá khả năng mang thai của mỗi bệnh nhân,

+ Thử thai trước khi bắt đầu và trong khi điều trị khi cần thiết,

+ Tư vấn về nguy cơ điều trị valproat và tính cần thiết của việc tránh thai hiệu quả trong suốt quá trình điều trị,

+ Bác sĩ chuyên khoa đánh giá việc tiếp tục điều trị của bệnh nhân ít nhất mỗi năm một lần,

+ Giới thiệu cho bệnh nhân về biểu mẫu thông tin về nhận thức nguy cơ mới. Trong đó, bác sĩ và bệnh nhân cùng rà soát từng điểm nhằm đảm bảo bác sĩ đã cung cấp cho bệnh nhân các khuyến cáo phù hợp và bệnh nhân cũng đã nắm được các khuyến cáo này.

Ở cả bé gái trước tuổi dậy thì, không nên bắt đầu điều trị bằng valproat trừ khi phương pháp điều trị thay thế không phù hợp.

Sẽ có những thay đổi trong thông tin sản phẩm của các thuốc chứa valproat để cập nhật những quy định mới này, đồng thời, bao bì đóng gói của thuốc cũng được thay đổi, trong đó, thêm hộp cảnh báo kết hợp với  biểu tượng cảnh báo dễ quan sát bằng mắt thường để cảnh báo nguy cơ.

Các tài liệu giáo dục dưới hình thức hướng dẫn cho bệnh nhân và bác sĩ cũng sẽ được cập nhật để phản ánh tình hình hiện tại và cung cấp những lời khuyên phù hợp với từng độ tuổi. Ngoài ra, sẽ có một thẻ nhắc nhở bệnh nhân gắn vào bao bì để các dược sĩ cung cấp cho bệnh nhân thông tin về nguy cơ trong mỗi lần phát thuốc.

                Các công ty thuốc cần thực hiện các nghiên cứu bổ sung về đánh giá bản chất và mức độ của nguy cơ này. Đồng thời, cần giám sát việc sử dụng valproat và những ảnh hưởng lâu dài từ những lần mang thai trước đó. Vì quan điểm này của CMDh được đa số tán thành nên sẽ được gửi tới Ủy ban Châu Âu, và sẽ đưa ra quyết định cuối cùng có giá trị pháp lý bắt buộc trên toàn EU trong thời gian tới.

Nguồn: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2018/03/news_detail_002929.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1

Xem nội dung file ThongTinThuocThang 05 Nam2018 và Download tại đây