CẬP NHẬT AN TOÀN CỦA VIỆC SỬ DỤNG PPI DÀI HẠN 

          Tất cả các PPI đều có tác động giống nhau và nhìn chung có sự dung nạp tốt nhưng việc sử dụng PPI dài hạn lại liên quan tới một số quan ngại về vấn đề an toàn. 

          1. GÃY XƯƠNG 

          Nhãn của tất cả các thuốc PPI đều chứa cảnh báo về việc tăng nguy cơ gãy xương khi sử dụng trong thời gian dài [7]. 

          Cơ chế: giảm acid dạ dày có thể cản trở sự hấp thu calci. 

          Nghiên cứu lâm sàng: một phân tích tổng hợp của 18 thử nghiệm liên quan tới 244.109 ca gãy xương phát hiện ra rằng dùng PPI liên quan tới sự tăng một ít các nguy cơ gãy xương hông (RR 1,26), gãy xương cột sống (RR 1,58) và gãy xương ở các vị trí khác (RR 1,33). Nguy cơ gãy xương là tương tự giữa sử dụng ngắn hạn (<1 năm) và dài hạn [8]. Một nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu theo dõi 9.423 bệnh nhân trong 10 năm, sau khi đã kiểm soát các yếu tố nguy cơ khác nhau, đã nhận thấy việc sử dụng PPI liên quan tới thời gian có gãy xương không do chấn thương lần đầu tiên ngắn hơn (HR 1,75) [9]. Tuy nhiên, một nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu khác nghiên cứu trên 79.899 phụ nữ sau mãn kinh (nghiên cứu của Nurses Health Study) sau khi đã hiệu chỉnh các yếu tố gây nhiễu nhận thấy không có sự liên quan có ý nghĩa nào giữa việc sử dụng PPI và nguy cơ gãy xương [10]. Tới thời điểm hiện tại, mối liên quan giữa sử dụng PPI và loãng xương chưa được chứng minh.

             2. GIẢM MAGNESI MÁU VÀ KÉO DÀI KHOẢNG QT

          Giảm magnesi máu hiếm khi xảy ra khi sử dụng PPI kéo dài và khi xảy ra thường kèm theo giảm kali máu và giảm calci máu [11]. Kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh (TdP) liên quan tới giảm magnesi máu nghiêm trọng đã được báo cáo [12-14]. TdP cũng được ghi nhận trên bệnh nhân sử dụng một thuốc PPI đồng thời với những thuốc trực tiếp kéo dài khoảng QT [15, 16].

          Cơ chế: chưa biết chính xác cơ chế PPI gây giảm magnesi máu, nhưng PPI có thể cản trở sự hấp thu magnesi [17].

          Nghiên cứu lâm sàng: một phân tích tổng hợp của 9 thử nghiệm quan sát trên 109.798 bệnh nhân nhận thấy những người đã sử dụng PPI có nguy cơ tiến triển giảm magnesi máu cao hơn nhưng người không sử dụng [18].

              3. BỆNH THẬN

          Sử dụng các thuốc PPI hiếm khi có liên quan tới viêm thận mô kẽ cấp và tiến triển tiếp thành bệnh thận mãn tính (CKD) [19]. Những nghiên cứu quan sát mới đây đã ghi nhận lại có sự tăng nguy cơ CKD mà không kèm tổn thương thận cấp ở đối tượng sử dụng PPI dài hạn.

          Cơ chế: cơ chế PPI có thể gây ra CKD vẫn chưa được biết rõ.

          Nghiên cứu lâm sàng: một nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu trên 10.482 bệnh nhân được theo dõi khoảng 14 năm có độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) ≥ 60 ml/phút/1.73m² đã phát hiện rằng những bệnh nhân sử dụng PPI có nguy cơ mắc CKD cao hơn những người không sử dụng [20]. Một phân tích hồi cứu trên 114.833 bệnh nhân sử dụng PPI mới và thuốc kháng H₂ (H2RA) nhận thấy rằng những bệnh nhân đang dùng một thuốc PPI có khả năng tăng gấp đôi nồng độ creatinin huyết thanh, giảm ≥ 30% eGFR, suy thận giai đoạn cuối và tổn thương thận cấp hơn những bệnh nhân sử dụng H2RA [21]. Một phân tích hồi cứu khác trên 144.032 bệnh nhân sử dụng PPI và H2RA cũng ghi nhận kết quả tương tự nhưng chỉ ra rằng chưa đến một nửa số ca CKD có tổn thương thận cấp trước đó [22].

            4. THIẾU VITAMIN B12

Sự giảm hấp thu và dẫn đến thiếu hụt vitamin B12 có thể xảy ra khi sử dụng PPI hoặc H2AR dài hạn, đặc biệt khi sử dụng liều cao và sử dụng ở người lớn tuổi [23].

Cơ chế: sự giải phóng vitamin B12 từ protein trong thức ăn phụ thuộc vào acid dạ dày.

Nghiên cứu lâm sàng: một nghiên cứu bệnh - chứng so sánh việc sử dụng một PPI hoặc một H2AR với những liệu pháp không có chất ức chế acid bao gồm 25.956 bệnh nhân thiếu hụt vitamin B12 và 184.199 bệnh nhân đối chứng. Những bệnh nhân đã sử dụng một thuốc PPI hoặc một thuốc H2AR từ 2 năm trở lên có sự tăng nguy cơ thiếu hụt vitamin B12. Nguy cơ này có thể xuất hiện nhiều hơn ở phụ nữ và bệnh nhân trẻ tuổi [24]

5. THIẾU SẮT

Sử dụng PPI có thể ức chế sự hấp thu sắt nhưng ý nghĩa trên lâm sàng của tác động này vẫn chưa rõ ràng.

Nghiên cứu lâm sàng: một nghiên cứu bệnh - chứng gần đây bao gồm 77.046 bệnh nhân được chẩn đoán thiếu sắt và 383.314 bệnh nhân đối chứng đã nhận thấy những bệnh nhân sử dụng một thuốc PPI hoặc một thuốc H2AR từ 2 năm trở lên có sự gia tăng nguy cơ thiếu hụt sắt. Nguy cơ này cao hơn ở những bệnh nhân dùng nhiều hơn 1,5 viên PPI/ngày trong ít nhất 10 năm [25].

6. VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG (CAP)

Sử dụng PPI có liên quan tới sự tăng nhẹ nguy cơ nhiễm CAP nhưng những kết quả vẫn còn mâu thuẫn.

Cơ chế: cơ chế chính xác mà PPI có thể làm tăng nguy cơ nhiễm CAP vẫn chưa được biết. Giảm acid dạ dày có thể thúc đẩy sự xâm nhiễm vi khuẩn ở đường tiêu hóa trên.

Nghiên cứu lâm sàng: một phân tích tổng hợp của 9 thử nghiệm liên quan bao gồm 120.863 ca viêm phổi đã phát hiện ra rằng sử dụng PPI ngắn hạn (<30 ngày) hoặc điều trị với PPI liều cao có liên quan tới sự tăng nguy cơ nhiễm CAP [26]. Tuy nhiên, một bài tổng quan bệnh - chứng bao gồm 80.066 bệnh nhân và 79.881 bệnh nhân đối chứng đã không tìm thấy mối liên hệ nào có ý nghĩa (sau khi đã hiệu chỉnh các yếu tố gây nhiễu) [27]. Một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu so sánh tỷ lệ nhập viện do nhiễm CAP trong số những người mới sử dụng NSAID và mới bắt đầu sử dụng PPI (chưa có tiền sử sử dụng trước đó), sau khi đã hiệu chỉnh các yếu tố gây nhiễu thì thấy rằng không có sự khác biệt giữa 2 nhóm về tỷ lệ nhiễm CAP trong 6 tháng [28].

7. NHIỄM CLOSTRIDIUM DIFFICILE (CDI)

Những nghiên cứu gần đây về mối liên quan giữa sử dụng PPI và sự tăng nguy cơ nhiễm Clostridium difficile (CDI) đưa ra những kết quả mâu thuẫn.

Cơ chế: các chất ức chế acid làm tăng nguy cơ viêm dạ dày ruột do vi khuẩn và CDI hay không vẫn còn đang tranh cãi. Giảm acid dạ dày có thể thúc đẩy sự xâm nhiễm của vi khuẩn, đồng thời có thể làm tăng khả năng C. difficile chuyển từ bào tử sang thể hoạt động và sống sót được trong lòng ống tiêu hóa.

Nghiên cứu lâm sàng: một nghiên cứu dựa vào dân số trên 385 bệnh nhân sử dụng PPI và H2AR thấy xuất hiện mối liên quan với sự tăng nguy cơ CDI. Nhưng sau khi hiệu chỉnh lại tuổi và các điều kiện kèm theo thì thấy không có mối liên quan nào với sự tăng tỷ lệ hay sự tái nhiễm [29]. Một nghiên cứu đối chứng trên 137 bệnh nhân nhập viện cho thấy thời gian hay liều lượng của PPI không làm tăng nguy cơ CDI [30]. Ngược lại, một phân tích tổng hợp của những nghiên cứu đã quan sát chỉ ra rằng sử dụng PPI làm tăng nguy cơ tiến triển CDI 75% và nguy cơ tái nhiễm khuẩn 2,5 lần [31].

8. SA SÚT TRÍ TUỆ

Sử dụng PPI có liên quan tới suy giảm nhận thức nhưng mối quan hệ nhân quả vẫn chưa được thiết lập và những chứng cứ cho đến nay vẫn còn hạn chế.

Cơ chế: PPI có thể làm giảm nồng độ vitamin B12 (vitamin có liên quan tới suy giảm nhận thức) [32]. Những nghiên cứu trên động vật nhận thấy sử dụng PPI có thể làm tăng sản xuất beta-amyloid ở não [33].

Nghiên cứu lâm sàng: một nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu bao gồm 73.679 bệnh nhân trên 75 tuổi không bị suy giảm trí tuệ được theo dõi trong 7 năm đã phát hiện rằng đối tượng sử dụng PPI thường xuyên có khả năng tiến triển sa sút trí tuệ cao hơn so với đối tượng không dùng PPI (HR 1,44) [34].

Một phân tích những dữ liệu tổng hợp tiến cứu được công bố gần đây trên 13.684 phụ nữ trong nghiên cứu Nurses’ Health Study II đã không nhận thấy mối liên hệ giữa sử dụng PPI và sa sút trí tuệ (đã kiểm soát yếu tố sử dụng H2AR) [35].

9. TỬ VONG DO MỌI NGUYÊN NHÂN

Một nghiên cứu quan sát trên cựu chiến binh Hoa Kỳ được theo dõi trong hơn 5 năm đã nhận thấy việc sử dụng PPI có mối liên quan tới gia tăng tử vong (HR 1,25) so với sử dụng H2AR. Thời gian sử dụng PPI và việc sử dụng ở những bệnh nhân không có chỉ định dùng PPI cũng liên quan tới sự tăng nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân [36[.

10. KẾT LUẬN

Việc sử dụng PPI dài hạn có liên quan tới sự gia tăng những quan ngại về vấn đề an toàn. Một vài trong số những lo ngại này đã được ủng hộ bởi mối quan hệ nhân quả hoặc những dữ liệu chắc chắn. Đối với bệnh nhân có chỉ định rõ ràng cho điều trị dài hạn với một PPI, lợi ích rất có thể sẽ lớn hơn nguy cơ.