THÔNG TIN THUỐC THÁNG 06/2018

1. 1.Sử dụng metronidazol ở phụ nữ cho con bú

Metronidazol hiện vẫn là lựa chọn ưu tiên trong điều trị nhiễm khuẩn vi khuẩn kỵ khí. Trước đây, thuốc này bị chống chỉ định ở phụ nữ cho con bú do khả năng gây độc trên di truyền và gây đột biến ở vi khuẩn, gây ung thư trên một số động vật thí nghiệm và có thể gây đột biến trên người.

Metronidazol được sử dụng trên lâm sàng trong hơn 45 năm nay để điều trị các bệnh lý gây ra bởi ký sinh trùng đơn bào như bệnh lỵ amip, nhiễm Trichomonas và Giardia. Metronidazol cũng có hoạt tính cao chống lại các vi khuẩn kỵ khí, đặc biệt là Bacteroides fragilis, Clostridium difficile và Helicobacter pylori, với tỷ lệ đề kháng với thuốc này nhìn chung còn thấp. Bên cạnh đó, metronidazol có đặc tính dược động học/ dược lực học tốt, giá thành rẻ và ít tác dụng bất lợi. Vì vậy, thuốc này hiện vẫn là lựa chọn ưu tiên trong điều trị nhiễm khuẩn vi khuẩn kỵ khí, bao gồm cả nhiễm khuẩn phụ khoa và dự phòng các phẫu thuật có nguy cơ cao nhiễm vi khuẩn kỵ khí [5]. Metronidazol được sử dụng qua đường uống, truyền tĩnh mạch, đặt trực tràng, gel bôi hoặc viên đặt âm đạo, gel hoặc kem bôi ngoài da.  

          Trước đây, metronidazol bị chống chỉ định ở phụ nữ cho con bú do khả năng gây độc trên di truyền và gây đột biến ở vi khuẩn, gây ung thư trên một số động vật thí nghiệm và có thể gây đột biến trên người. Quan ngại này dẫn đến khuyến cáo về việc ngừng cho con bú trong 12 - 24 giờ sau khi sử dụng liều đơn của metronidazol 2g qua đường uống để điều trị nhiễm Trichomonas của Viện Nhi khoa Hoa Kỳ (AAP) [3]. Tuy nhiên, một tổng quan toàn diện về các nguy cơ này đã cho thấy, không có bằng chứng rõ ràng từ cả nghiên cứu in vitro lẫn in vivo về nguy cơ gây đột biến và gây ung thư của metronidazol trên người. Các tác giả của một tổng quan khác cũng nhận định, các quan ngại trước đây về thuốc này hơi quá mức và việc sử dụng ngắn ngày metronidazol cho người mẹ trong thời kỳ cho con bú vẫn chấp nhận được mà không cần ngừng cho con bú [1].

Một số nghiên cứu trên phụ nữ cho con bú sử dụng metronidazol đường uống và đường truyền tĩnh mạch đều cho thấy trẻ bú mẹ phơi nhiễm với metronidazol qua sữa mẹ với liều thấp hơn so với liều sử dụng trong điều trị ở trẻ sơ sinh. 15 phụ nữ sử dụng metronidazol liều 200mg (11 người) và 400mg (4 người) theo đường uống, 3 lần/ngày để điều trị viêm nội mạc tử cung sau sinh từ ngày 0 đến ngày 22 sau sinh. Mẫu sữa được thu thập để định lượng trong khoảng từ 30 phút đến 4 giờ sau khi dùng thuốc vào ngày thứ 1 và ngày thứ 9. Kết quả cho thấy, với mẫu sữa mẹ được lấy trong khoảng 2 đến 3 giờ sau khi người mẹ dùng liều 400 mg metronidazol, nồng độ metronidazol trung bình trong sữa mẹ là 14,4 µg/mL và nồng độ trung bình của chất chuyển hóa có hoạt tính của metronidazol (hydroxymetronidazol) là 3,5 µg/mL. Nồng độ metronidazol trong sữa mẹ và trong huyết thanh tương tự nhau (tỷ lệ nồng độ metronidazol trong sữa mẹ/ nồng độ trong huyết thanh khoảng 76 - 99%) nhưng nồng độ của hydroxymetronidazol trong sữa mẹ lại cao hơn trong huyết thanh một chút. Nồng độ của metronidazol và hydroxymetronidazol trong huyết thanh trẻ bú mẹ khoảng 0,8 - 2,4 µg/mL ở người mẹ dùng liều 200mg metronidazol và khoảng 0,4 - 1,1 µg/mL ở người mẹ dùng liều 400mg metronidazol. Các tác giả ước tính lượng metronidazol trẻ phơi nhiễm qua sữa mẹ tương ứng với liều khoảng 3 mg/kg/ngày nếu trẻ bú mẹ khoảng 500 mL sữa/ngày. Liều này thấp hơn liều điều trị ở trẻ sơ sinh. Đồng quan điểm, một nghiên cứu khác trên 12 phụ nữ sử dụng metronidazol đường uống cho rằng, trong trường hợp trẻ bú mẹ 500 mL sữa mỗi ngày, với liều metronidazol liều 400 mg x 3 lần/ngày, lượng metronidazol trẻ bú mẹ phơi nhiễm chỉ tương ứng khoảng dưới 10% so với liều được khuyến cáo cho trẻ sơ sinh [1].

Việc sử dụng liều cao metronidazol 2g đường uống làm tăng đáng kể nồng độ metronidazol trong huyết thanh so với mức liều thấp ở trên. Tuy nhiên, ước tính tổng lượng metronidazol trẻ bú mẹ phơi nhiễm sau 48 giờ mẹ dùng thuốc là 25,3 mg, vẫn còn thấp hơn so với liều hàng ngày điều trị cho trẻ sơ sinh. Trong trường hợp ngừng cho trẻ bú mẹ trong 12 giờ sau mỗi liều, tổng liều metronidazol trẻ phơi nhiễm giảm còn 9,8 mg sau 48 giờ mẹ dùng thuốc và còn 3,5 mg nếu mẹ ngừng cho bú đến 24 giờ [1].

Dữ liệu về việc sử dụng metronidazol đường tĩnh mạch tương đối hạn chế. Một nghiên cứu trên 20 người mẹ truyền liều đơn metronidazol 500 mg cho thấy, nồng độ metronidazol trong sữa mẹ là 7,6 µg/mL (lấy mẫu sữa trong khoảng 1 đến 12 giờ sau truyền thuốc), so với nồng độ trong huyết thanh người mẹ là 7,7 µg/mL (lấy mẫu máu trong khoảng 3 đến 8 giờ sau truyền thuốc). Các tác giả cho rằng nồng độ metronidazol trong sữa mẹ cao có thể làm sữa có vị đắng và trẻ ít bú mẹ hơn. Tuy nhiên, đây chỉ là giả thuyết và không có bằng chứng y văn xác thực. Mặc dù vậy, cũng có tài liệu cho rằng điều này có thể liên quan đến tác dụng bất lợi điển hình của thuốc này, với cảm giác có vị kim loại trong miệng thường gặp khi sử dụng metronidazol ở liều điều trị thông thường [1].

Đối với metronidazol sử dụng qua đường đặt trực tràng, một nghiên cứu trên 8 bệnh nhân nữ sử dụng metronidazol liều 1 g mỗi 8 giờ x 7 liều để dự phòng nhiễm khuẩn sau phẫu thuật mổ lấy thai, cho thấy nồng độ metronidazol trung bình trong sữa mẹ là 10 µg/mL. Các tác giả kết luận, với mức liều này, gần như không có khả năng thuốc ảnh hưởng lên trẻ bú mẹ. Trong khi đó, việc sử dụng metronidazol qua đường âm đạo hoặc bôi ngoài da ở phụ nữ cho con bú chưa được nghiên cứu. Sau khi sử dụng thuốc qua đường âm đạo, nồng độ của thuốc trong huyết thanh chỉ bằng khoảng 2% so với khi dùng liều 500 mg đường uống. Còn khi bôi ngoài da, nồng độ thuốc trong huyết thanh chỉ khoảng 1% so với nồng độ đỉnh đạt được khi sử dụng liều 250 mg đường uống. Như vậy, nhìn chung, việc sử dụng metronidazol qua các đường dùng này ở phụ nữ cho con bú dường như không đáng quan ngại [2].

Nhìn chung, không có bằng chứng chứng minh chính xác nguy cơ gây đột biến và ung thư trên trẻ bú mẹ có mẹ điều trị bằng metronidazol ngắn ngày theo bất kỳ đường dùng nào của thuốc [1]. Để thận trọng tối đa, việc sử dụng thuốc không cần thiết vẫn nên tránh hoặc người mẹ ngừng cho con bú trong 12 - 24 giờ sau khi dùng thuốc để thuốc thải trừ khỏi cơ thể [3], [4]. Tuy nhiên, trong trường hợp cần thiết, việc sử dụng metronidazol theo đường uống với liều 500 mg x 3 lần/ngày trong 7 - 10 ngày hoặc kể cả liều cao, 2g/ngày x 3 ngày vẫn có thể chấp nhận được ở phụ nữ cho con bú. Việc sử dụng metronidazol theo đường tĩnh mạch có thể cho nồng độ trong huyết thanh người mẹ và nồng độ trong sữa mẹ tương tự khi thuốc sử dụng theo đường uống. Do đó, việc truyền tĩnh mạch metronidazol ngắn ngày cũng có thể chấp nhận được ở phụ nữ cho con bú. Việc sử dụng metronidazol qua các đường dùng khác như đặt trực tràng, âm đạo hoặc bôi ngoài da cho nồng độ thuốc trong huyết thanh thấp hơn đáng kể nên cũng sẽ tạo ra nồng độ rất thấp trong sữa mẹ. Vì vậy, việc sử dụng metronidazol qua các đường dùng này không đáng quan ngại [1].

Các tác dụng bất lợi ở trẻ bú mẹ có mẹ sử dụng metronidazol nhìn chung hiếm gặp và không nặng nề, bao gồm, phân lỏng, nhiễm Candida hoặc không dung nạp lactose. Tuy nhiên, các thông tin về liều dùng, đường dùng của metronidazol và mối quan hệ nhân quả giữa thuốc và biến cố xảy ra ở các trẻ này đều chưa rõ ràng. Có báo cáo cho rằng trẻ không chấp nhận bú mẹ khi mới bú có thể do vị đắng/ vị kim loại của chất chuyển hóa của metronidazol làm ảnh hưởng đến dòng sữa đầu của mẹ. Tuy nhiên, vấn đề này không quá nghiêm trọng và chưa có bằng chứng y văn chứng minh [1].

          Hiện chưa có bằng chứng liên quan đến việc phơi nhiễm metronidazol ở đối tượng trẻ sinh non bú mẹ. Vì vậy, hết sức thận trọng khi sử dụng metronidazol ở bất kỳ đường dùng nào cho bệnh nhân nữ đang cho trẻ sinh non hoặc nhẹ cân hoặc trẻ có suy giảm chức năng gan, thận bú mẹ [1].

Tài liệu tham khảo

1. U.K. National Health Service (2016), UK Medicines Information (UKMi) pharmacists for NHS healthcare professionals, Metronidazole—is it safe to use during breastfeeding.

2. U.S. National Library of Medicines, Drugs and Lactation Database (LactMed), chuyên luận “Metronidazole”,https://toxnet.nlm.nih.gov/newtoxnet/lactmed.htm, truy cập ngày 4/6/2018.

3. American Academy of Pediatrics Committee on Drugs (2001). The transfer of drugs and other chemicals into human milk.Pediatrics;108:776–789.

4. Gerald G. Briggs, Roger K. Freeman, Sumner J. Yaffe (2011). Drugs in Pregnancy and Lactation: A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk, 9th, Lippincott Williams & Wilkins.

5. Löfmark S1, Edlund C, Nord CE (2010), “Metronidazole is still the drug of choice for treatment of anaerobic infections”,Clin Infect Dis. ;50 Suppl 1:S16-23. doi: 10.1086/647939.

1. 2.Có nên sử dụng metformin trên bệnh nhân tiểu đường tuýp 2 bị bệnh thận mạn tính

Hiện nay có nhiều nhóm thuốc được sử dụng để điều trị tiểu đường tuýp 2, trong đó metformin là lựa chọn đầu tay do thuốc có hiệu quả trong kiểm soát đường huyết, ít tác dụng phụ và có chi phí hợp lý. Tuy được coi là tương đối an toàn nhưng metformin đã từng bị chống chỉ định trên bệnh nhân suy thận mạn do nguy cơ nhiễm toan acid lactic.

Năm 2016, Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) ra thông báo mở rộng việc sử dụng metformin trên một số bệnh nhân suy giảm chức năng thận, theo đó có thể sử dụng metformin cho bệnh nhân có eGFR trong khoảng từ 45-60 mL/phút/1,73 m2, nếu bệnh nhân đang sử dụng metformin mà eGFR giảm xuống dưới 45 mL/phút/1,73 m2 cần cân nhắc nguy cơ của việc tiếp tục phác đồ và chống chỉ định metformin trên bệnh nhân có eGFR dưới 30 mL/phút/1,73 m2 [1]. Ngoài ra, FDA không khuyến cáo khởi đầu điều trị với metformin cho bệnh nhân có eGFR nằm trong khoảng 30-45 mL/phút/1,73 m2, trong khi đó Cơ quan quản lý dược phẩm Châu Âu (EMA) cho rằng vẫn có thể sử dụng metformin trên đối tượng bệnh nhân này, tuy nhiên trước khi kê đơn cần cân nhắc các yếu tố có thể làm tăng nguy cơ xảy ra toan chuyển hóa [2].

Ngay sau khi các khuyến cáo trên được ban hành, một tổng quan hệ thống và phân tích meta đã được tiến hành để đánh giá lợi ích-nguy cơ, đặc biệt là nguy cơ nhiễm toan acid lactic khi sử dụng metformin trên các đối tượng suy thận mạn, suy tim xung huyết không ổn định và bệnh gan mạn tính [3]. Kết quả cho thấy dữ liệu về tần suất xuất hiện toan acid lactic ở bệnh nhân tiểu đường kèm suy thận mạn khi sử dụng metformin trong y văn còn hạn chế, ước tính vào khoảng 4,3/100.000 và không có nghiên cứu nào về tần suất này trên bệnh nhân suy tim xung huyết và bệnh gan mạn tính. Dữ liệu cũng cho thấy tỷ lệ nhiễm toan acid lactic của 3 nhóm bệnh nhân này khi sử dụng metformin không cao hơn các thuốc hạ đường huyết khác [3].

Năm 2018, Lazarus và cộng sự công bố kết quả nghiên cứu về tình trạng nhiễm toan acid lactic dẫn tới nhập viện trên 75.413 bệnh nhân tiểu đường type 2 sử dụng metformin [4]. Dữ liệu cho thấy sử dụng metformin theo thời gian không làm tăng tần suất nhiễm toan acid lactic so với các thuốc hạ đường huyết khác trên đối tượng bệnh nhân có eGFR từ 30-59 mL/phút/1,73 m2. Tuy nhiên metformin có liên quan đến sự gia tăng nguy cơ toan acid lactic trên bệnh nhân có eGFR dưới 30 mL/phút/1,73 m2 (HR hiệuchỉnh = 2,07; CI 95%= 1,33-3,22).

Kết quả của 2 nghiên cứu này cho thấy có thể thận trọng khởi đầu điều trị bằng metformin trên bệnh nhân có eGFR từ 30-44 mL/phút/1,73 m2 tuy nhiên cần theo dõi eGFR và đánh giá chức năng thận thường xuyên cũng như giám sát chặt chẽ tình trạng lâm sàng ở những bệnh nhân sử dụng đồng thời các thuốc độc với thận, bệnh nhân có nguy cơ mất nước (sử dụng thuốc lợi tiểu, thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển natri- glucose (SGLT2)) và đang điều trị các bệnh mắc kèm khác. Ngoài ra khi khởi đầu điều trị với metformin, bệnh nhân có thể gặp phải một số rối loạn đường tiêu hóa như tiêu chảy, buồn nôn, nôn, đầy hơi, khó tiêu, chướng bụng, táo bón, ợ nóng, rối loạn vị giác, do vậy cần tư vấn kỹ lưỡng cho bệnh nhân, lưu ý nhắc nhở bệnh nhân ngừng dùng mertformin khi chuẩn bị chiếu chụp có sử dụng thuốc cản quang để bệnh nhân có thể tự theo dõi các phản ứng bất lợi, đặc biệt là các phản ứng liên quan đến suy giảm chức năng thận và báo ngay cho cán bộ y tế khi có dấu hiệu bất thường.

Tài liệu tham khảo

1. US Food and Drug Administration. FDA revises warnings regarding use of the diabetes medicine metformin in certain patients with reduced kidney function. https://www.fda.gov/downloads/Drugs /DrugSafety/UCM494140.pdf. Accessed June 18, 2018.

2.European Medicine Agency. Use of metformin to treat diabetes now expanded to patients with moderately reduced kidney function. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2016/10/WC500214248.pdf. Accessed June 18, 2018

3.Crowley MJ, Diamantidis CJ, McDuffie JR, et al. Metformin Use in Patients With Historical Contraindications or Precautions. Washington, DC: Department of Veterans Affairs; 2016.Lazarus B, Wu A, Shin J-I, et al. Association of metformin use with risk of lactic acidosis across the range of kidney function: a community-based cohort study [published online June 4, 2018].JAMA Intern Med. doi:10.1001/jamainternmed.2018.0292